Il trattamento farmacologico della dipendenza da oppioidi e delle patologie da altre sostanze d’abuso è applicato da numerosi decenni. La validità di questo tipo di terapia è stata confermata negli anni, nonostante le perplessità che persistono in alcuni, e ha permesso lo sviluppo di programmi che, grazie all’efficacia dello strumento farmacologico, consentono un intervento più ampio sulle esigenze sanitarie e sociali del paziente.
L’interesse delle terapie di mantenimento, provocato dalla diffusione dell’uso di eroina alla fine degli anni ’60, ha portato nel 1972 la Food and Drug Administration (FDA) ad approvare l’uso del metadone nella terapia della dipendenza da oppioidi. Nel tentativo di ampliare le opportunità di trattamento proseguono gli studi con altri farmaci sostitutivi.
Il Center for Substance Abuse Treatment (CSAT) del Substance Abuse and Mental Health Service Administration (SAMHSA) ha recentemente diffuso un documento che descrive le attuali conoscenze sull’uso del levo-alfa-acetil-metadolo (LAAM) nel trattamento della dipendenza da oppioidi.
Il compito istituzionale del CSAT consiste nel perfezionare il trattamento dell’abuso e della dipendenza da alcol e altre sostanze, fornendo linee guida ai medici clinici, gli amministratori dei programmi, e ai finanziatori. La diffusione della guida, in forma di protocollo, è l’ultima tappa di un lungo processo: su richiesta di una commissione di esperti (clinici, ricercatori, program managers, professionisti nel campo correlato dei servizi sociali e della giustizia criminale) è avviato un attento lavoro di raccolta delle conoscenze sul tema specifico che, nella verifica continua di tutte le componenti federali e non-federali (dai ricercatori agli operatori sanitari dei vari livelli, sino ai rappresentanti dei pazienti), porti alla stesura di un documento (definito TIP, Treatment Improvement Protocol) atto a colmare il gap esistente tra la promessa della ricerca e le esigenze del medico pratico e dell’amministrazione.
Il profilo clinico che segue deriva dal TIP LAAM in the Treatment of Opiate Addiction, pubblicato dal CSAT nel 1995.
Il LAAM è un agonista oppioide di sintesi approvato dalla FDA nel 1993 per il trattamento a mantenimento della tossicodipendenza da oppiacei. Per questa molecola, sintetizzata nel 1948 come analgesico, la proprietà di sopprimere i sintomi di astinenza da oppioidi per un tempo superiore a 72 ore è stata documentata sin dai primi anni ’50 (Fraser e Isbell, 1952).
Negli anni ’70 l’interesse per il LAAM si è tradotto in 27 studi separati, differenti nella metodologia e nella qualità, condotti su un totale di pazienti superiore a 6.000, che hanno indicato la sicurezza e l’efficacia del LAAM come farmaco di mantenimento in dosi sino a 100 mg somministrate a intervalli di 48-72 ore per lunghi periodi. Negli anni ’80 i programmi di trattamento della dipendenza da oppiacei hanno subito un’importante svolta, imposta dall’espansione dei problemi correlati all’abuso di sostanze e favorita dalla diffusione dei trattamenti sostitutivi che hanno ampliato le possibilità di intervento anche in quelle componenti non specificatamente sanitarie che la dipendenza comporta. Nel 1990 la FDA ha richiesto uno studio per inserire e regolamentare l’uso del LAAM nei programmi di terapia sostitutiva degli oppioidi.
Il LAAM è metabolizzato a livello epatico in nor-LAAM e dinor-LAAM, due metaboliti attivi; il più potente fra questi tre composti è il nor-LAAM.
La durata d’azione combinata di questi tre composti determina la lunga durata d’azione caratteristica del LAAM. Per questa proprietà, che consente somministrazioni meno frequenti rispetto alla quotidianità necessaria con il metadone, il LAAM può ampliare l’accessibilità al trattamento o migliorare l’efficacia della terapia nei pazienti già inseriti in un programma. La preparazione di LAAM attualmente disponibile è in soluzione incolore.
Lo studio finale, chiamato LAAM Labeling Assessment Study, è stato condotto in 26 programmi di trattamento con metadone distribuiti negli Stati Uniti, con un totale di 623 pazienti arruolati per lo studio. Il 70% dei pazienti proveniva dai programmi di trattamento con metadone; il rimanente 30% era costituito da individui con dipendenza da oppioidi: il 15% era stabilizzato con metadone da meno di 30 giorni e il 15% non era in trattamento
Sulla base dei risultati di questo studio la FDA ha approvato l’uso del LAAM in programmi autorizzati di terapia sostitutiva di oppioidi. La regolamentazione comprende le seguenti specificazioni:
la somministrazione può avvenire a giorni alterni o tre volte alla settimana;
non sono consentite dosi di LAAM in affidamento; nel caso di viaggi o di altre emergenze è concessa la sostituzione con dosi equivalenti di metadone;
per le pazienti in condizioni di fertilità è richiesto il test mensile di gravidanza, a causa dell’insufficiente disponibilità di informazioni sugli effetti del LAAM nella donna gravida;
se la gravidanza ha inizio durante il trattamento con LAAM, la paziente deve essere trasferita al mantenimento con metadone sino al parto.
Gli studi clinici finora pubblicati indicano che, a parità di condizioni, gli effetti del LAAM sono simili a quelli del metadone e degli altri oppioidi.
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI. Non sono ancora disponibili studi sistematici sulle interazioni di questo composto con altri farmaci d’abuso nell’uomo.
FARMACI D’ABUSO. La lunga durata d’azione di questa molecola accentua i rischi che la combinazione di oppioidi con farmaci d’abuso comporta, a causa degli effetti additivi o sinergici. Infatti l’assunzione di farmaci quali sedativi, tranquillanti, antidepressivi, benzodiazepine, propossifene o alcol ha pericolosi effetti collaterali additivi nei pazienti in trattamento di mantenimento con LAAM. Il rischio è presente anche all’avvio del trattamento: poiché l’effetto del LAAM compare alcune ore dopo l’assunzione, alcuni pazienti ricorrono all’uso di benzodiazepine o altri farmaci, inclusi altri opioidi, con lo scopo di ottenere effetti additivi. La predisposizione a questi rischi, caratteristica dei soggetti che abusano di differenti sostanze e di quelli incapaci di sostenere una non immediata insorgenza degli effetti relativamente lenta.
Poiché la funzionalità epatica è cruciale nell’efficacia del LAAM, il trattamento di pazienti che usano o abusano di alcol richiede particolari cautele. Se l’assistenza fornita dal programma non porta il paziente ad interrompere l’assunzione di alcol, è consigliabile l’inserimento in un programma con metadone, che comporta un controllo clinico quotidiano ed è applicabile anche nei casi di grave danno epatico. L’uso di LAAM nei pazienti con grave danno epatico, tuttavia, non è apparso problematico finora. Inoltre il LAAM può essere utilizzato durante il trattamento con disulfiram.
FARMACI CHE POSSONO INDURRE ASTINENZA. Gli agonisti e antagonisti misti (pentazocina, butorfanolo, nalbufina, buprenorfina), e gli antagonisti puri (naltrexone, naloxone) possono indurre astinenza nei pazienti in mantenimento con LAAM.
TOLLERANZA CROCIATA. Il LAAM, come il metadone e altri agonisti, riduce gli effetti degli analgesici narcotici alle dosi normali. Nell’uso di altri narcotici, quali la morfina, a scopo analgesico o in anestesia, è necessario calibrare la dose per raggiungere il livello analgesico o anestetico desiderato.
INTERAZIONE CON FARMACI ANTITUBERCOLARI E ALTRI.
Tutti i farmaci che influenzano il metabolismo a livello epatico interferiscono sull’efficacia del trattamento con oppioidi.
La rifampicina, farmaco battericida ampiamente usato contro la tubercolosi, poiché riduce di oltre il 50% i livelli ematici di metadone nei pazienti stabilizzati nel trattamento con questo oppioide, induce frequentemente sintomi di astinenza. Il meccanismo che scatena questo effetto non è stato ancora chiarito, tuttavia la causa è ragionevolmente attribuite all’induzione di sistemi che metabolizzano il metadone. Se questa ipotesi è corretta, i farmaci che stimolano l’attività metabolica a livello epatico, quali la rifampicina, la fenitoina (antiepilettico e antiaritmico), la carbamazepina (nel trattamento della neuralgia e dell’epilessia e dei disturbi dell’umore) e i barbiturici (fenobarbital e analoghi) possono accelerare la conversione del LAAM nei suoi metaboliti. L’accelerazione dell’insorgenza, l’aumento dell’intensità e la diminuzione della durata degli effetti del LAAM, che il potenziamento del metabolismo epatico comporta, richiedono un aumento della dose dell’oppioide per contrastare la rapidità di trasformazione.
I farmaci che inibiscono l’attività metabolica a livello epatico, quali l’eritromicina (antibiotico a largo spettro), la cimetidina (contro l’ulcera peptica) e il chetoconazolo (antimicotico) possono rallentare la conversione del LAAM nei suoi metaboliti. Il rallentamento dell’insorgenza, la diminuzione dell’intensità e l’estensione della durata degli effetti del LAAM rende opportuna la riduzione del dosaggio dell’oppioide nei pazienti in trattamento.
E’ allo studio l’influenza del LAAM sul sistema neuroendocrino. Le indicazioni attualmente disponibili sostengono l’ipotesi di un effetto analogo a quello del metadone, che presenta un’azione normalizzante sulla funzione endocrina.
SICUREZZA ED EFFETTI COLLATERALI.
Gli effetti collaterali più frequenti nei trial clinici con LAAM sono l’insonnia, l’irritabilità e la stitichezza. In tabella 1 sono riportati tutti gli effetti collaterali osservati finora negli studi controllati e non controllati.
Tra gli effetti collaterali più frequenti la stitichezza è probabilmente il più persistente e problematico: un intervento terapeutico sintomatico allontana il rischio della dipendenza da lassativi, evenienza non rara quando i pazienti adottano un trattamento arbitrario.
L’insonnia e l’irritabilità generalmente scompaiono con il procedere del trattamento. Tra gli altri effetti collaterali, i dolori muscolari e articolari possono essere risolti con farmaci anti-infiammatori non steroidei, quali l’ibuprofen e analoghi.
Particolare cautela è da applicare nel trattamento dei pazienti con alterazione epatica rilevante, che può rallentare la conversione del LAAM nei suoi metaboliti attivi e può causare fenomeni di accumulo del farmaco. La presenza di segni e sintomi di accumulo (nervosismo o "nervi a fior di pelle", difficoltà di concentrazione, sonnolenza, vertigini nel passaggio alla posizione eretta) richiede la diminuzione della dose di farmaco. In presenza di rilevanti segni di sedazione è necessario omettere una dose o rallentare l’incremento.
Non sono stati rilevati elementi che giustifichino l’esclusione dal trattamento con LAAM dei pazienti HIV-positivi o con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), anche se l’effetto del farmaco sul sistema immunitario e la sua interazione con i farmaci antivirali correntemente prescritti non sono noti.
Particolarmente ingiustificato è un atteggiamento di riluttanza nella terapia analgesica quando si impone il controllo del dolore (associato a traumi o a interventi medici, chirurgici od odontoiatrici) nei pazienti in trattamento con LAAM o metadone. La convinzione, non infrequente, che il trattamento in atto possa attenuare il dolore è infondata: infatti con la somministrazione di LAAM a lungo termine si instaura la completa tolleranza all’effetto analgesico del farmaco e la dose abituale di trattamento non può dare attenuazione del dolore. Il controllo del dolore nei pazienti in terapia di mantenimento è da affrontare nel rispetto di alcuni principi basilari:
- il trattamento di mantenimento non deve subire interruzioni durante la terapia analgesica;
- se l’analgesia non narcotica è inefficace, è appropriata la somministrazione di farmaci agonisti oppioidi standard, quali codeina e morfina, in dosi e frequenza sufficienti a contrastare la tolleranza crociata causata da LAAM o metadone;
- sono controindicati i farmaci agonisti/antagonisti, quali pentazocina, butorfanolo, nalbufina, buprenorfina e naltrexone, che possono indurre gravi reazioni di astinenza.
IL TRATTAMENTO CON LAAM.
L’opportunità del trattamento con LAAM deve essere stabilita sulla base di considerazioni cliniche e pratiche.
L’inserimento del paziente in un programma di mantenimento con questo farmaco può avvenire direttamente o per trasferimento dal trattamento con metadone. Adeguati criteri di selezione guideranno la scelta dei pazienti che potranno trarne beneficio, identificabili in tre gruppi principali:
- individui che iniziano il trattamento, provenienti direttamente ‘dalla strada’ o nei primi due anni di trattamento con metadone;
- pazienti in trattamento con metadone da lungo tempo ma non idonei all’affidamento domiciliare del metadone;
- recidivi cronici.
Il programma di dosaggio, da stendere con l’obbiettivo di mantenere in trattamento stabilizzato il paziente, è reso più complicato dei programmi con metadone a causa di due fattori specifici del LAAM: la sua lunga durata d’azione e la regolamentazione che ne impedisce l’affidamento domiciliare. Per una sicura induzione in trattamento con metadone o LAAM dei pazienti è essenziale la comprensione della farmacologia di steady-state (equilibrio). Con questo termine è indicata una condizione in cui la quantità di farmaco che entra nell’organismo è uguale alla quantità escreta, garanzia di un livello ematico di farmaco relativamente costante. Il tempo necessario per il raggiungimento dello steady-state, caratteristico per ogni farmaco, è funzione della emivita (il tempo che l’organismo impiega per eliminare la metà della dose del farmaco somministrata).
Lo steady-state è un parametro farmacologico, ben distinto dalla ‘stabilizzazione’, termine rappresentativo di una condizione in cui il paziente non presenta più il comportamento di ricerca e craving della sostanza dalla quale è dipendente. Nella tabella 2 sono riportati l’emivita e i tempi di steady-state del metadone e del LAAM e dei suoi metaboliti attivi.
E’ importante per i medici, lo staff e i pazienti capire che la seconda dose di LAAM si aggiunge alla porzione della dose precedente non ancora eliminata, determinando livelli ematici di farmaco superiori a parità di dose. Il tempo necessario per raggiungere lo steady-state è un multiplo (approssimativamente 4 o 5 volte) dell’emivita. Nel trattamento con metadone (emivita di 24-36 ore) il livello ematico costante di farmaco è raggiunto in 5-8 giorni. Per il raggiungimento dello steady-state con il LAAM è determinante anche l’emivita dei suoi metaboliti attivi. Questi fattori portano a 16-20 giorni il tempo necessario per ottenere un costante livello ematico di farmaco, anche se la prima somministrazione di LAAM, in dose adeguata, è in grado di eliminare i sintomi di astinenza
Il farmaco può essere dato a giorni alterni (nelle cliniche operative 7 giorni su 7, domenica compresa) o tre volte alla settimana (due dosi per 48 ore e una per 72 ore).
Nella tabella 3 è schematizzato un protocollo di trattamento, utilizzabile come riferimento.
Un programma di dosaggio adeguato richiede un’articolazione in diverse fasi, come indicato nello schema, ma esige aggiustamenti imposti dalle reazioni individuali, concordati direttamente tra paziente e medico, allo scopo di raggiungere una condizione che il singolo paziente possa definire "normale".
OVERDOSE. Il rischio di overdose o di sovrasedazione, legato alla lunga durata d’azione del LAAM, è più frequente nei pazienti in inizio di trattamento che nei pazienti in dose stabile. Inoltre, l’overdose nei pazienti trattati con LAAM si verifica quasi sempre in combinazione con farmaci sedativi. In questi casi le operazioni appropriate di primo intervento mirano a favorire la funzione respiratoria e a garantire la funzionalità cardiaca e la circolazione. Gli effetti del LAAM (che si possono protrarre per più di 48 ore) possono essere contrastati farmacologicamente con il naloxone (antagonista oppioide che esaurisce la propria azione entro 1 ora). La differenza nella durata d’azione di questi due oppioidi richiede un’osservazione costante del paziente per almeno 2 giorni, in condizioni di emergenza che permettano gli interventi necessari.
ASTENSIONE E CONCLUSIONE DELLA TERAPIA CON LAAM.
Quando il paziente chiede di concludere la terapia con il LAAM per raggiungere uno stato drug-free è necessario che segua un programma di astensione sotto sorveglianza medica.
La dose del farmaco può essere ridotta gradualmente con una velocità determinata dalla risposta del paziente. Lo staff clinico deve costantemente considerare che i pazienti hanno una gran paura di periodi protratti di astinenza. Poiché il LAAM è caratterizzato da una lunga durata d’azione, l’astinenza avrà una insorgenza tardiva e un decorso protratto, ma la sua intensità sarà inferiore a quella manifestata con altri oppioidi.
I pazienti che preferiscono una fase di astinenza meno protratta possono essere trasferiti in trattamento con metadone a riduzione scalare. E’ di minima difficoltà il trasferimento in metadone all’80% della prevista dose di LAAM.
La decisione di porre fine al trattamento implica considerazioni che sono analoghe per LAAM e metadone. I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a rimanere in trattamento sino al completamento delle variazioni di terapia che permettano di sostenere uno stile di vita drug-free. Il tempo necessario per raggiungere questa condizione non è prevedibile e dipende dall’evoluzione della risposta di ogni singolo paziente. La "dose" adeguata di trattamento non ha una durata di terapia codificata, né codificabile. La decisione di avviare l’astensione dal trattamento con LAAM deve essere presa e realizzata correttamente dal paziente e dal team terapeutico insieme.
BIBLIOGRAFIA
Fraser HF, Isbell H. Action and addiction liabilities of alpha-acetyl-methadol in man. J Pharmacol exp ther 105:458-465, 1952.
A CURA DEL D.D.T.e del SEGRETARIO.