Expositor:

HEINZ LIECHTI, Químico y Farmacólogo

Miembro: New Swiss Chemical Society, The American Chemical Society, New York Academy of Science, American Association for the Advancement of Science (USA)

Personal e-mail: heinz-liechti@scientist.com

Fax: 00505-279-9653 Teléfono: 00505-279-9669

Correo Centro Comercial, A.P. C-53; Managua, Nicaragua (NI)

Fecha de la exposición, en el Hotel Camino Real; Centro de Convenciones; Miercoles, 24-11-99, 12-13 PM, Sala D; Tema de la exposición:

Introducción: Quízas Ustedes han oído durante los últimos años palabras y conceptos nuevos en la rama química-farmacéutica, que no son muy familiares, por su origen casi únicamente en inglés, como p.ej. Combinatorial Chemistry, Building Block Libraries, Computational Chemistry, Computer-assisted drug design (CADD), QSAR, High Throughput Screening (HTS), etc., que significan: Química Combinatoria, Bibliotecas de Unidades de Ensamblaje, Química Computacional, Diseño de Fármacos asistido por Computadora, Relación Cuantitativa entre Estructura y Actividad, Rastreo de Proceso de Alto Rendimiento.

Detrás de estas palabras se esconde una verdadera revolución en la estrategia de la síntesis y evaluación para obtener nuevos fármacos. El motor detrás de estos cambios radicales es la presión económica: hasta la mitad de esta década, el costo por fármaco activo encontrado, aumentó exponencialmente llegando a sólo 4 activos por cada 1000 empleados y año, con un tiempo de hasta 15 años entre descubrimiento y posición en el mercado. Las nuevas técnicas prometen según estimaciones, 14 nuevos activos por 1000 empleados/año, acortándose el tiempo hasta el lanzamiento a 8-10 años, con el decrecimiento (se espera un factor 10) correspondiente en el costo del desarrollo de un nuevo fármaco, que hoy en día es, con más de 360 millones Dólares por cada nuevo activo comercializado, lo que es demasiado alto. La mayoría de los avances descritos 'nacieron' en el ámbito de la Biotecnología e Ingeniería Genética. La presente exposición no enfoca esta parte, sino más bien sus avances para el desarrollo de fármacos nuevos "clásicos".

¿ Qué es la Química Combinatoria = QC ? Tradicionalmente se han sintetizado los activos uno por uno, realizando miles de derivados en un proceso que consume mucho tiempo y personal. La idea básica de la QC es sintetizar una cantidad muy grande de moléculas al mismo tiempo, chequearlas por su bioactividad, afinidad con el receptor y otras propiedades, y hasta entonces aislar e identificar únicamente las moléculas más prometedoras para el siguiente desarrollo. En los ensayos de QC se usan Bibliotecas Químicas = BQ, o Bancos de Moléculas [chemical libraries] (una gran variedad de estructuras diferentes) durante las cuales se enlazan de manera secuencial grupos moleculares a un núcleo estratégico, obteniendo una gran variedad de moléculas familiares. Estas BQ consisten en moléculas en solución libre, enlazadas a un soporte (partículas en un lecho sólido) e incluso adheridas a microorganismos modificados. Inicialmente enfocado sobre todo para la síntesis de péptidos y oligonucleótidos biológicos, hoy se centra también en la síntesis de moléculas orgánicas pequeñas e incluso en materiales inorgánicos, aleaciones metálicas y entidades electrónicas. La QC nació como herramienta en Biotecnología e Ingeniería Genética, pero es hoy una metodología que va mucho más allá. La Química Combinatoria sería imposible, sin los grandes avances en la Química Computacional, tanto para el proceso analítico de alta velocidad y sensibilidad, comparando los resultados con bancos de datos, como para el propio diseño de las moléculas. El gran poder está en la aplicación combinada de todas las tecnologías mencionadas.

Fig. # 1:

Por supuesto se comienza con sustancias 'guías' [="lead"], agregando fragmentos moleculares previamente-escogidos, obteniendo una gran Biblioteca o Banco de moléculas. Si se trata de optimizar una molécula con perfil conocido, se 'ensamblan' fragmentos que conducen a una Biblioteca 'enfocada'. La gráfica muestra la estrategia:

Fig. # 2:

La lógica de la Química Combinatoria:

1. p.ej. en 6 diferentes reactores, se pone el material soporte (resina), al cual se agregan las moléculas de partida; véase A, B, C, etc.
2. Se agrega un segundo elemento, 'bloque', o reactivo, G
3. Las sustancias resultantes se mezclan y se fraccionan pej. en tres reactores separados.
4. Se agregan, p.ej. 3 nuevos 'bloques', H, I, J, resultando 18 sustancias diferentes.
5. Según el diseño se seguirá, hasta obtener cienes o miles de diferentes 'targets', sustancias.
6. Sólo las moléculas de interés son aisladas de la solución, mientras las demás son desechadas.
   

Los dos procedimientos, la búsqueda o la optimización de estructuras, requieren de procedimientos analíticos de alto rendimiento [High Throughput Screening] y selectividad, para obtener en corto tiempo una cantidad pequeña y razonable de posibles moléculas con las propiedades buscadas. Para seleccionar sólo aquellas moléculas de interés, se usan p.ej. técnicas colorimétricas, de receptores, michrochips, etc.

Es allí, donde entra otro de los avances tecnológicos, sin el cual la QC no sería posible: La Miniaturización y Automatización de los procesos sintéticos y analíticos, hasta el grado que la reacción química y el proceso analítico, es realizado en un Microchip (p.ej. por afinidad de los productos obtenidos). La Tecnología de los Microchip revolucionará además no solo la síntesis y el análisis, sino que también la forma farmacéutica en que se consumirán los medicamentos. Un ejemplo: Investigadores del MIT desarrollaron un Microchip para la liberación de los principios activos. El Chip, que puede ser insertado debajo de la piel y hasta tomado oralmente, contiene más de 1000 minicompartimentos, desde las cuales se liberan los medicamentos en una hora prefijada y con una cinética predeterminada. Estos Activos van desde Hormonas, Reguladores metabólicos, Antihipertensivos hasta Analgésicos, con dosis ajustadas individualmente al paciente.

Química Computacional QCp: Estos avances serían imposibles sin la Computación. Se pueden destacar 4 campos: El uso de Internet, el uso de grandes Bases de Datos para la Química Combinatoria (Combinatorial Libraries), Diseño de Fármacos asistido por Computadora, Relación Cuantitativa entre Estructura y Actividad.

El gran avance en programas para la Química y Farmacología, accesibles para todos los profesionales, es sin exageración el impacto más importante. Existe una gran cantidad de programas Químicos, en el Web: http://www.acdlabs.org, http://www.mdli.com, http://www.camsoft.com, http://www.softshell.com y una de las más importantes en http://www.ChemCenter.org con el ChemFinder (herramienta indispensable para un Químico), para mencionar algunos. 'En-línea' [Internet] se pueden consultar todas las propiedades físico-químicas, incluyendo estructuras con referencias y 'links'. Para la QCp se desarrollan grandes Bibliotecas, que permiten seleccionar Principios Activos óptimos, antes de tener que sintetizarlos. Se usa el concepto del "Espacio Químico", asignando a cada substancia una posición en un espacio multidimensional, donde cada eje corresponde a un propiedad de Estructura-Actividad. P.ej. un eje puede representar la presencia o ausencia de un sustituto de Cloruro en un anillo aromático. La "Distancia" entre las sustancias en el Espacio Químico [= puntos en el espacio], representan desde luego su similaridad o diversidad con el objetivo que se busca.

Fig. # 3

La gráfica muestra el resultado de dos selecciones de diversidad diferente de dos Bibliotecas Combinatorias, representado en el Espacio Químico tridimensional. La primera gráfica llena mejor el espacio y por lo tanto es un "mejor" ejemplo, mientras la segunda es "inferior", porque representa una diversidad más pobre y desde luego la molécula "óptima" que se busca, sería seleccionada de una diversidad menor.

Esta metodología permite, antes de "tocar" reactivos y cristalería, escoger entre posibles candidatos de moléculas activas, que presentan una acción farmacológica deseada, aquellas con un perfil "óptimo". Por supuesto no reemplazará jamás el hecho, que hay que sintetizar varios "candidatos", pero lo importante son las miles de moléculas que ya no se necesitan sintetizar (!).

Uno de los avances más importantes es lo que se llama: QSAR, Quantitative Structure Activity Relationship = Relación Cuantitativa entre Estructura y Actividad (RCEA). En el año 1998 hubo dos galardonados con el Premio Nobel, Kohn y Popper, relacionados con este campo. Kohn perfeccionó la matemática de la Mecánica Cuántica (Density Field = Densidad del Campo Electrónico) a tal grado, que hoy se pueden calcular de ante mano p.ej. la estructura y las propiedades hidrofílicas y lipofílicas de una molécula. Popper desarrolló el programa "Gaussian", que permite realizar todos estos cálculos (estadísticos y de optimización), para poder predecir la actividad de un fármaco.

Fig. # 4:

La "Molecular Engine" calcula el Potencial Electroestático, del cual se deducen cuantitativamente propiedades como el peso molecular, logP, solubilidad en agua y octanol, refractividad molecular, momento dipol, energía LUMO y HOMO, etc.; Verde es hidrofílico, azul lipofílico. Si se cambia p.ej. un OH por un Cl, se re-calcula el cambio en dichas propiedades y por lo tanto, el posible cambio en la afinidad a un posible receptor.

Cuando se conoce el "Objetivo" (Receptor, Enzima, Proteína), se puede hacer un modelo de la Relación Cuantitativa entre Estructura y Actividad molecular, y cuantitativamente 'ver', cual molécula presenta la mejor afinidad al "objetivo".

Fig. # 5:

La droga oncológica y antiartrítica Metotrexato (horizontal, marrón) está acoplada al sitio activo del receptor. En la búsqueda en una Biblioteca Combinatoria, usando farmacofores, se encontraron 225 moléculas adicionales, incluyendo la mostrada (vertical, violeta), de la cual se espera que se acople al mismo receptor de una manera más eficaz.

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Estos programas computacionales logran tres objetivos a la vez: Pueden modificar la estructura tridimensional (3-D) del Receptor, pueden modificar la estructura 3-D de la molécula a estudiar, y pueden calcular y optimizar las interacciones entre ambas de forma cuantitativa. Con este Diseño Racional de Drogas, se encontró p.ej. la famosa molécula del Viagra®. Pero el asunto no termina allí: El Diseño de Fármacos asistido por Computadora incluye, además de la búsqueda de una molécula activa, la comparación de sus propiedades con otras moléculas ya sintetizadas y virtuales, el diseño de una estrategia eficaz para sintetizarla, usando Bancos de Datos para Síntesis, tomando en cuenta criterios químicos, toxicólogos, industriales y económicos, e.o. Otros programas calculan sus espectros Infrarrojo y de Resonancia Magnética Nuclear y lo comparan con los datos obtenidos en el análisis de Laboratorio.

A modo de ejemplo citaré de la nueva revista en QC, de su numero inaugural de Enero 99 en Internet, el Journal of Combinatorial Chemistry, el artículo que analiza la Biblioteca de Química Médica para el descubrimiento de nuevas drogas, una Base de Datos que contiene miles de fármacos. El objetivo del trabajo era proveer una caracterización cualitativa y cuantitativa de fármacos conocidos, en base de la Fig. # 4, para encontrar nuevos activos desconocidos. En la siguiente Figura se puede apreciar como las diferentes categorías Farmacoterapeúticas muestran diferencias considerables en su distribución hidrofílica-lipofílica. El logP muestra, que la clase más lipofílica es la de fármacos antisicóticos. Aunque esto se sabe muy bien, dada la barrera hematoencefálica, el rastreo en función de todos los parámetros, logra cuantificar dicha propiedad. Fig. # 6: