La importancia de las infecciones causadas por el virus de Epstein-Barr (EBV), radica especialmente en su relación con la génesis de determinados tipos de tumores linfáticos. Entonces es un virus extraordinariamente importante y en este momento la investigación dentro del área virológica se centra en 2 virus: el Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y el EBV.

El EBV pertenece al grupo de los herpesvirus humanos, junto a los virus herpes tipo I y II (orofaríngeo y genital), el virus varicela-zóster, el citomegalovirus (CMV), el virus herpes cutáneo tipo 6 y los EBV, de los cuales hay reconocidos dos tipos distribuidos también universalmente, tipo I y II que poseen pequeñas diferencias antigénicas entre uno y otro.
 
 

El EBV comparte la característica biológica fundamental de la familia Herpesviridae: son DNAvirus que producen infecciones persistentes, no generamos un mecanismo defensivo adecuado que nos permita liberarnos de estos virus y estos persisten en el organismo después de un episodio clínico.
 
 

Históricamente este virus comenzó a ser reconocido y estudiado al final de la década de los 60, en relación con una forma de linfoma endémico del África ecuatorial, llamado linfoma de Burkitt, por cuanto en las cepas tumorales de este linfoma en todas ellas se encontraba un virus con el aspecto de un virus herpético. Ya en esas circunstancias se conocía la conexión con la mononucleosis infecciosa, por cuanto resultó que una persona del propio laboratorio que hacía la investigación acerca del Linfoma de Burkitt adquirió una mononucleosis y en ella aparecieron anticuerpos para este virus que se estaba estudiando en relación al linfoma. De ahí comienza la historia de EBV y su relación con la mononucleosis.
 
 

Patologías atribuidas o relacionadas con EBV:

- Mononucleosis infecciosa: se conocerá más adelante.

· Linfoma de Burkitt endémico africano: en la zona del África ecuatorial especialmente en niños, mayores y adolescentes aparece un linfoma que compromete ganglios submandibulares con invasión de la mandíbula; y en cada una de la células tumorales linfomatosas se encuentra el EBV.

· Carcinoma nasofaríngeo aplástico indiferenciado: también en este tipo de tumor se encuentra en cada una de las células tumorales el EBV.

· En el 50% de casos de la enfermedad de Hodgkin se halla el EBV en la líneas tumorales correspondientes.

· En relación a patologías asociadas con la infección VIH/ SIDA:

- Leucoplaquia oral vellosa: Aparecen zonas solevantadas blanquecinas en la lengua (inclusive bordes y dorso), donde siempre se encuentra EBV que se multiplica indefinidamente en la capa intermedia de este epitelio pluriestratificado.

- Linfomas primarios del SNC: Se halla EBV en todas las células tumorales y además en LCR, cosa que no ocurre en enfermos SIDA sin este cuadro.

- Linfoma No-Hodgkin sistémico: Se halla este virus en el 70% de tipo inmunoblástico y el 50% del tipo Burkitt.

- Enfermedad de Hodgkin en pacientes con SIDA: Se halla EBV en todas las líneas tumorales.

· Trastornos linfoproliferativas asociados a la inmunosupresión con ciclosporina post transplante.

· Posible asociación con el Síndrome de Sjögren (¿destrucción citotóxica de las células glandulares infectadas con este virus?).
 
 
 
 

CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS EPSTEIN-BARR
 
 

I.- Posee la capacidad de adherencia mediante una glicoproteína de superficie llamada gp 350/220 que se adhiere a un receptor de los linfocitos B y de las células epiteliales de mucosa orofaríngea y de cuello uterino. Este receptor se le llama tanto CR2 como CD21 y su rol fisiológico es servir de receptor para el factor del complemento C3d y del interferón-a .
 
 

II.-La capacidad de producir daño celular directo es claro en las poblaciones celulares de linfocitos B y de células epiteliales de la mucosa orofaríngea.

i.- La infección de linfocitos B:

La mayor parte de las veces se produce una infección NO productiva, es decir el virus no se replica en el interior de las células sino que las transforma, pero ocasionalmente produce una infección de tipo productiva, con replicación en el interior de la célula, que determina la lísis de dicho linfocito B.

La transformación depende del DNA viral dispuesto en forma de un plasmidio extracromosómico en el citoplasma del linfocito B. En cada linfocito B parasitado por el EBV se encuentran varias copias de este episoma y cada vez que la célula se divida, cada una de sus "hijas" se llevará una copia de este DNA viral.
 
 

¿ Qué pasa IN VITRO con la transformación de linfocitos B por el EBV ?
 
 

Si se escogen linfocitos B de sujetos susceptibles al EBV, es decir que no poseen anticuerpos contra este virus, y los exponemos a material que contiene virus EBV (ej.: saliva) y son mantenidos en medios de cultivo adecuados, ENTONCES ellos se infectarán y se realizarán transformación policlonal (implica que no hay selectividad por clones productores de algún tipo de Inmunoglobulinas), transformando los linfocitos B en linfoblastos, que poseen las siguientes características:

a) inmortales si reciben la nutrición apropiada (al igual que células tumorales), esto depende de la expresión aumentada de protooncogenes y oncogenes.

b) capaces de proliferar continua e indefinidamente, porque aumenta la expresión del receptor para el factor de proliferación.

c) capaces de activarse: producir sus gammaglobulinas.

Ocasionalmente pueden pasar a ciclo productivo y provocar la lísis celular liberando viriones con un genoma lineal que infectan a nuevos linfocitos B.
 
 

Esta experiencia nos muestra cuál es la acción del EBV en linfocitos B, pero resulta que este proceso es frenado por los linfocitos T de individuos inmunocompetentes.

Por tanto la producción de linfomas no depende solamente de la presencia viral, sino que al proliferar activamente en algún momento se muten y se activen oncogenes y que el huésped tenga algún grado de inmunodeficiencia que afecte a los linfocitos citotóxicos (ej.: SIDA).
 
 

II.- La infección de células epiteliales:

Especialmente en el estrato espinoso del epitelio realiza una infección productiva o lítica, que libera viriones que pasan a la saliva o pueden infectar a linfocitos B en las uniones linfo-epiteliales, como en el istmo de las fauces, por los componentes del Anillo de Waldeyer.
 
 

III.- Poder invasor: El EBV tiene un importante poder invasor por vía sanguínea, por cuanto va "metido" en los linfocitos B circulantes.
 
 

IV.- La capacidad del EBV para causar daños indirectos está fundamentado en la inflamación, pero fundamentalmente por fenómenos inmunopatológicos que ocurren por la activación de los linfoblastos (que procedían de una transformación policlonal de linfocitos B) produciendo anticuerpos heterófilos, isoanticuerpos, autoanticuerpos,etc. Además existe la posibilidad de una infección bacteriana secundaria.
 
 

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DE LA INFECCIÓN POR EBV:
 
 

Esta señala que la fuente de origen de la infección corresponde a todos los sujetos infectados, esto nos explica la gran difusión de esta infección y susceptibles son prácticamente toda la población humana, salvo alguna pequeña fracción que tiene un CD21 con alguna variante, que son naturalmente inmunes porque sus linfocitos B y sus células epiteliales tienen un CD21 que no permite la adherencia de EBV (se asemeja a lo que ocurre también con el HIV, donde existe una fracción de individuos que poseen una CD4 con alguna variante, que los hace inmune a la infección) y existe además cierto grado de inmunidad pasiva congénita de hijos de madre con IgG anti-EBV circulantes, la que dura sólo los primeros meses de vida.

La puerta de salida es la saliva y la puerta de entrada es el epitelio orofaríngeo, siendo absorbidos por las células epiteliales con CD21.
 
 

El mecanismo de transmisión es directa sin contacto físico por VÍA AÉREA a la manera de una enfermedad contagiosa como el sarampión, pero también es posible, y de hecho ocurre, la transmisión de modo directo con contacto físico por el beso. En el beso se produce una transferencia de una cantidad de virus bastante mayor que la que se produce por vía directa sin contacto físico, probablemente este sea uno de los factores que condicione la diferencia de comportamiento cuando la infección ocurre en el niño menor respecto de la del adolescente o adulto joven, porque la cantidad de virus transferida es muy diferente. NO está clara la posibilidad de transmisión sexual del EBV, por cuanto es posible y se encuentra en el epitelio de la mucosa cervical, pero no se ha demostrado.
 
 

Existen diferentes formas de "mirar" la frecuencia de la infección por EBV, por ejemplo, si bien toda la comunidad urbana llega a adquirir esta infección lo hacen en diferentes condiciones, las cuales dependen fundamentalmente del nivel y las condiciones de vida.

En aquellos medios donde las condiciones de vida son de menor calidad, hay más hacinamiento y la transferencia es más precoz, en cambio cuando los individuos permanecen aislados o con contacto con pocas personas la infección ocurre más tarde. Esto se ha estudiado en diversas poblaciones, con respecto a esto las universidades han sido muy estudiadas, por ejemplo en la Universidad de Yale (universidad norteamericana de alto costo) efectivamente los individuos que ingresan entre 17-18 años de edad, sólo el 26% han tenido la infección por EBV y cuando egresan 4 a 5 años después, el 64% han adquirido la infección. Comparemos estos valores con los reclutas de Colombia cuya edad oscila entre 18-20 en el que se observa un 87% de individuos infectados por el virus.[ Cambio de lado del cassette ]
 
 

La eliminación de virus en la saliva no es continua ni permanente, entonces cada vez que se estudia una población y se han hecho muchos estudios en consultantes de diferentes policlínicos de adultos, gastroenterológicos, traumatizados, ulcerosos, asmáticos, hipertensos, etc. y se encuentra entre un 18-20% de hallazgo de EBV en muestra de saliva. Sin embargo, existen otros grupos donde la frecuencia de eliminación es mayor: en enfermos con tumores sometidos a quimioterapia, transplantados renales (por su terapia inmunodepresora), enfermos con mononucleosis infecciosa: cerca del 90% presentan virus en una muestra única de saliva y los HIV(+). Esto quiere decir que todos lo factores inmunodepresores influyen aumentando la eliminación del virus a la saliva y el desarrollo de linfomas.
 
 

Este hecho de la diferencia de edad a la que ocurre la infección por EBV no es inocente, debido a la expresión distinta que está infección tiene:

Por ejemplo: la infección precoz cuando ocurre en niños menores en niveles socioeconómicos bajos, la expresión clínica (Mononucleosis infecciosa) es muy rara e inhabitual (<10%), en cambio la infección tardía en adolescentes o adultos jóvenes aparece la expresión clínica en el 50% de los casos de infección tardía. Por supuesto sea la infección clínica o inaparente SIEMPRE van a aparecer anticuerpos para EBV, y ese individuo va a adquirir la inmunidad correspondiente, pero al mismo tiempo se constituye en fuente de origen para la infección por EBV haya tenido expresión clínica o no.
 
 

EL CUADRO CLÍNICO DE MONONUCLEOSIS INFECCIOSA EN CHILE ES POCO FRECUENTE

, porque adquirimos la infección de EBV precozmente. Por eso también el cuadro de mononucleosis infecciosa no se ve en las salas de hospital, no es una "enfermedad proletaria", sino que la expresión clínica es más propia de los medios socioeconómicos más altos. Referirse a la infección por EBV es otra cosa.
 
 

CUADRO CLÍNICO:
 
 

Adenopatías, fiebre e hiperplasia amigdaliana es la tríada característica del cuadro clínico. Las adenopatías se presentan en el 100% de los casos clínicos, son grandes, dolorosas y de consistencia blanda y compromete con frecuencia los ganglios cervicales, submandibulares, retromastoideos, inclusive axilar e inguinal y planos profundos. Respecto a la fiebre y la hiperplasia amigdaliana están presente en el 98% de los casos, pero son la duración y la curva febril son las características que varían desde febrículas a fiebre continua. También es posible hallar angina (ulceromembranosa), esplenomegalia mediana e indolora y enantema palatino petequial y finalmente signos menos frecuentes y muy raros son la ictericia y el exantema.
 
 

DIAGNÓSTICO
 
 

- Hemograma: Leucocitosis importante (12.000 a 15.000), linfocitosis del 50% o más, con linfocitos grandes e hiperbasófilos. NO hay anemia.

- Búsqueda de anticuerpos heterófilos:

- Reacción de Paul Bunnell: Se mide reacción de anticuerpos aglutinantes de eritrocitos de cordero y se expresa en términos cuantitativos.

- MONOTEST: Es un test rápido y cualitativo (SI o NO) que utiliza eritrocitos de caballo en plata.
 
 

Con estos dos procedimientos de laboratorio uno puede diagnosticar al menos el 90% de los casos. Además podemos recurrir a la detección de anticuerpos anti-EBV tal como IgM anticápside viral mediante un test de ELISA, que nos cubriría el 10% restante.

Es posible demostrar la presencia del virus, pero son técnicas que casi nunca llegamos a utilizar.
 
 

TRATAMIENTO
 
 

a) Reposo en cama mientras dure el cuadro febril, las adenopatías dolorosas y durante la ESPLENOMEGALIA (siempre cuidar la evolución de este signo).

b) Terapia antipirética de acuerdo con las molestias, cuantía o severidad del cuadro febril

c) En casos de mononucleosis infecciosa severa, se puede usar el aciclovir que es activo contra este virus y es muy efectivo para atenuar los síntomas, pero recuerden que no es viricida y se genera igual la infección persistente volviéndose fuente de origen de la infección; y ocasionalmente en los enfermos gravísimos se utiliza la asociación aciclovir y corticoides por 3-4 Días (semejante a la que se usa para los cuadros de difteria maligna)
 
 

INT. César Maturana Donaire VI año MEDICINA Año 1999