Das Apoptose-induzierende Potential von VA-E unterschiedlicher Wirtsbäume korrelierte mit dem ML-Gehalt, wobei diese Korrelation jedoch nicht für alle Präparate bzw. Herstellungen gefunden werden konnte. In einer Vielzahl von Experimenten mit Tumor-tragenden Mäusen konnten eindrucksvolle Hemmungen des Wachstums der Tumoren und/oder verlängerte Überlebenszeiten nach Injektion von VA-E beobachtet werden.

Nach Gabe von Mistel-Extrakten lassen sich verschiedene immunologische Reaktionen beobachten, die in einem hohem Maße von der Art der Applikation abhängig sind.

Die intravenöse Applikation hoch-dosierter VA-E führte zu keinerlei Beeinträchtigung der Blutbildung, wohl aber zur vorübergehenden Vermehrung jugendlicher Monozyten und Granulozyten 24 h nach der Infusion. Bei Patientinnen mit zervikalem Carcinoma in situ kam es nach einmaliger perioperativer intravenöser Gabe eines fermentierten VA-E zur Steigerung der funktionellen Kompetenz der Granulozyten (Escherichia coli-induzierter oxidativer Burst) (Büssing, Stein, Gmeindl; unveröffentlichte Beobachtungen).

Auch die intrapleurale Gabe von VA-E bei malignen Pleura-Ergüssen führte zur Eliminierung der Tumor-Zellen mit nachfolgender Austrocknung des Pleura-Ergusses; dies ging einher mit einer Vermehrung von Eosinophilen, T-Helfer/Induktor-Lymphozyten und NK-Zellen im Exsudat bzw. einer passageren Vermehrung von Makrophagen und Eosinophilen in der Responder-Gruppe, die sich bei den Non-Respondern nicht beobachten ließ.

Neben den zytotoxischen Wirkungen der VA-E lassen sich DNA-stabilisierende Wirkungen nachweisen. So konnte gezeigt werden, dass durch VA-E sowohl spontane Schwesterchromatid-Austausch-induzierende DNA-Schäden als durch das Alkylanz Cyclophosphamid hervorgerufene Schäden gehemmt werden und die durch Cyclophosphamid unterdrückte Aktivierungsmarker-Expression auf Immunzellen zu verbessern war. Diese Wirkungen ließen sich nur durch den Gesamtextrakt nicht jedoch durch definierter Inhaltsstoffe, wie den ML oder den Viskotoxinen, erzielen. Auch ließen sich die schützenden Wirkungen nicht in Leukämie-Zellen oder im Tierversuch nachweisen; die gleichzeitige Zugabe von Cyclophosphamid und Mistel-Extrakt führte hier zu einer stärkeren Abnahme der Zahl leukämischer Zellen bzw. der Lungenmetastasen als Chemotherapie alleine.

Im Maus-Modell konnten die protektiven Wirkungen von VA-E gegenüber Cyclophosphamid oder Bestrahlung bestätigt werden, wobei hier sowohl ein längeres Überleben der Mäuse als auch eine Reduktion der induzierten Leukozytopenie erzielt wurde.

Da sowohl Tumorpatienten als auch Patienten mit präkanzerösen Läsionen in Abhängigkeit vom Tumorstadium signifikant höhere spontane und induziert Schwesterchromatid-Austausch-induzierende DNA-Schäden aufweisen als gesunder Kontrollen, könnte sich daher eine Besserung der chromosomalen Destabilisierung bei den Tumorpatienten möglicherweise als günstig für die Entwicklung bzw. Verlauf der Erkrankung auswirken. Dies wird zur Zeit in einer randomisierten klinischen Studie am Allgemeinen Krankenhaus Wien überprüft.

Im Reagenzglas kommt es nach Inkubation von Tumorzellen oder normalen Zellen zur Freisetzung bestimmter Zytokine, insbesondere Tumor-Nekrose-Faktor-a , Interleukin-1 und -6 als auch zum Zelltod. Im Tiermodell hingegen kommt es zur Aktivierung bestimmter Immunzellen. So beschrieben Hajto und Mitarbeiter nach Injektion von ML I eine verbesserte Zahl und Aktivität natürlicher Killer-Zellen. An Mäusen beobachteten Beuth und Mitarbeiter nach Applikation von ML I in 1 ng/kg Körpergewicht (oder einem auf ML I-normierten VA-E) eine signifikante Vermehrung von Peritoneal-Makrophagen, peripheren Monozyten, aktivierten Lymphozyten sowie Thymozyten. Untersuchungen zur Applikation von ML I in Konzentrationen > 1 ng/kg Körpergewicht liegen für Tumorpatienten bisher nicht vor. Bei sukzessiver Dosissteigerung ML-reicher VA-E werden jedoch tatsächlich ML-Konzentrationen erreicht, die 1 ng/kg Körpergewicht deutlich übersteigen, ohne dass es zur Depletion immunkompetenter Zellen kam.

Die Viscotoxine gehören zur Familie der a - und b -Thionine, einer Gruppe basischer, Cystein-reicher Eiweiße, die vornehmlich im Endosperm verschiedener Gramineae gefunden werden. In Tumorzellen und Lymphozyten kommt es nach Inkubation mit den Viscotoxinen zur Zerstörung der Zellmembran im Sinne eines nekrotischen Zelltodes, während die physiologische Aufgabe der Granulozyten und Monozyten, das Erkennen und Beseitigen von Keimen, verbessert wird. So konnte kürzlich von Stein und Mitarbeitern gezeigt werden, dass die Viskotoxine sowohl die Phagozytose opsonisierter Escherichia coli und CD8⁺ T-Zellen als auch den oxidativen Burst durch neutrophile Granulozyten verstärken. Eine mögliche Bedeutung dieser Beobachtungen für die klinische Anwendung wird zur Zeit in einer kontrollierten Studie geprüft. muß geprüft werden.

Verschiedene Zuckerverbindungen aus Viscum album aktivieren natürliche Killer-Zellen und Monozyten/Makrophagen, stimulieren die Freisetzung von Interferon-g bzw. Tumor-Nekrose-Faktor-a aus T-Helfer/Induktor-Lymphozyten und eine "Brückenbildung" zwischen NK-Zellen und Tumorzellen. Eine Stimulation von T-Helfer/Induktor-Lymphozyten und Freisetzung von Inerleukin-6 und Interferon-g konnte durch Inkubation humaner Lymphozyten mit Polysacchariden aus Mistelbeeren (Arabinogalaktan) bestätigt werden.

Nach der subkutanen Applikation der VA-E setzt sich das Immunsystem der Patienten mit dem Antigen "Mistel" auseinander. Hierbei kommt es zu einer Vermehrung immunkompetenter Zellen und Freisetzung bestimmter Mediatoren, wobei nicht eindeutig geklärt ist, ob diese Reaktionen auch mit einer effizienten anti-Tumor-Antwort einhergehen. Auftretende Lokalreaktionen (Rötung, Schwellung und Juckreiz) an der Injektionsstelle und Anstieg der Körpertemperatur dürfen nicht als allergische Reaktion oder als Ausdruck einer "Arzneimittel-Krankheit" missinterpretiert werden. Diese Reaktionen zeigen an, dass sich das Immunsystem mit dem VA-E ("Fremd") auseinandersetzt, und können zur Steuerung der Therapie genutzt werden. Eine therapeutische Intervention ist hierbei in der Regel nicht nötig, da auch starke Lokalreaktionen innerhalb von wenigen Tagen abklingen und man anschließend mit einer geringeren Dosis fortfahren kann.

Diverse Studien, sowohl retrospektiv als auch prospektiv geführte, weisen darauf hin, dass Patienten, die neben der konventionellen Tumortherapie mit VA-E behandelt worden sind, länger und besser leben (Übersicht bei [Kiene, 1996]). Man mag dagegenhalten, dass diese Untersuchungen in den meisten Fällen methodologisch eher bescheiden sind und ein Überlebensvorteil demnach zu relativieren ist. Dennoch: Auch in der Tumorambulanz des Gemeinschaftskrankenhauses Herdecke weisen bisher unveröffentlichte statistische Auswertungen von Stumpf und Mitarbeitern darauf hin, dass zum Beispiel Patienten mit malignen Melanomen, die mit VA-E behandelt worden sind, deutlich länger leben als die konventionell behandelten Patienten (Stumpf et al., zur Veröffentlichung eingereicht). Zudem konnte bei Patienten mit metastasierten Tumoren immer wieder beobachtet werden, dass nach Aussetzen der Misteltherapie jahrelang "ruhige" Metastasen rasch wuchsen (Abbildung 1), was dafür spricht, dass eine Stimulation der "Immunüberwachung" durch VA-E sinnvoll sein kann.

Auch wenn ein allgemein akzeptierter Wirksamkeitsnachweis in einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie (so sie denn tatsächlich sinnvoll und möglich sein sollte) bisher fehlt, läßt sich nicht leugnen, dass sich die Patienten nach den VA-E-Injektionen in der Regel deutlich besser, motivierter fühlen. Dies mag mit bedingt sein durch eine nach Injektion von VA-E beobachtete Ausschüttung von b -Endorphin, aber auch durch die Hoffnung, nicht hilflos einem unvermeidlichen Schicksal ausgeliefert zu sein, mit der selbstständig durchgeführten Injektion wieder Verantwortung für sich zu übernehmen, noch nicht am Ende zu sein. Tatsächlich konnte Grossarth-Maticek [1999] nachweisen, dass die Überlebenszeit von Tumorpatienten signifikant abhängig ist von ihrer Fähigkeit sich aktiv mit ihrer Umgebung auseinanderzusetzen ("Selbstregulation"). Gerade die Patienten mit einem hohen "Selbstregulations"-Level profitierten auch signifikant von einer Therapie mit VA-E (Grossarth-Maticek, in Vorbereitung).

Aber "heilt" man mit einer ausschließlichen Misteltherapie? Richtig durchgeführt, kann sie eine wertvolle Hilfe in der Betreuung von Tumorpatienten sein (Tabelle 1); die Mistel ist jedoch sicherlich nicht das von dem römischen Historiker Gaius Plinius Secundus (23-79 n. Chr.) beschriebene allesheilende Wundermittel (omnia sanantem) [Plinius, 1991]. Eine adäquate Behandlung mit VA-E sollte jedoch nicht ausschließlich auf "den Tumor" gerichtet sein sondern die Situation des Patienten berücksichtigen: es soll ein Patient betreut werden, kein Tumor. Eine Misteltherapie kann daher wesentlicher Bestandteil eines umfassenden Therapie-Konzeptes sein. So lassen sich auch übertriebene Erwartung an "die Misteltherapie" vermeiden. Es gilt, für den betroffenen Patienten eine individuelle Therapiewahl zu treffen und deren Umsetzung auch langfristig begleitend zu kontrollieren: Nützt die gewählte Therapie - oder muss sie verändert werden? Starre Therapieschemata, die das individuelle Reaktionsvermögen nicht berücksichtigen, führen eher zu einer Verschlechterung der Qualität einer Misteltherapie.

Tabelle 1: Applikationsarten von VA-E und Reaktionsmöglichkeiten

Die Bedeutung der begleitenden Misteltherapie für die komplementäre Krebsbehandlung ist bei weitem noch nicht abzusehen. Hier könnten Fortschritte insbesondere durch unterschiedliche Applikationsarten und durch eine bessere Charakterisierung der Potenzen unterschiedlicher VA-E bei definierten Tumorarten möglich sein. Ob eine Normierung von VA-E auf einen einzelnen Inhaltsstoff oder gar dessen gentechnische Herstellung als Fortschritt angesehen werden kann, bleibt abzuwarten.

Büssing, A. (Hrsg.): Mistletoe therapy and immunological research. Anticancer Drugs 1997; 8 (Suppl. 1), S1-S65.

Büssing, A.: Apoptose-Induktion und DNA-Stabilisierung durch Viscum album L. Forschende Komplementärmedizin 1998; 5, 164-171.

Büssing, A.: Biologische Wirkungen der Mistel. Zeitschrift für Onkologie 1999; 31, 35-43.

Büssing, A. (Hrsg.): Mistletoe. Genus Viscum. Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 2000

Grossarth-Maticek, R.: Systemische Epidemiologie und präventive Verhaltensmedizin chronischer Erkrankungen. Walter de Gruyter Verlag, Berlin, New York, 1999.

Kiene, H.: Beurteilung klinischer Studien zur Misteltherapie. In: R. Scheer, H. Becker und P.A. Berg (Hrsg.), Grundlagen der Misteltherapie. Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung, Hippokrates Verlag, Stuttgart, 1996, S. 484-496.

Plinius Secundus, G.: Naturkunde. Buch XVI. Botanik: Waldbäume. Artemis & Winkler Verlag, München, 1991, S. 155/157.